Quercetina contro il coronavirus
LUDOVICA R. POGGI
NOTE E NOTIZIE - Anno XVII – 03 ottobre 2020.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della
Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia”
(BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi
rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente
lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di
pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei
soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La quercetina, un flavonoide contenuto in olive, capperi, cipolle
rosse, broccoli, radicchio, sedano, levistico, propoli, tè verde e in frutta
come agrumi, mele, uva, mirtillo e altri frutti di bosco, è divenuta in tutto
il mondo oggetto di interesse pubblico dopo uno studio che ne ha dimostrato l’azione
contro una proteina di SARS-CoV-2 indispensabile per la sua replicazione. In
questo articolo, oltre a recensire il lavoro condotto da Olga Abian e colleghi – fra cui Bruno Rizzuti del CNR-NANOTEC di
Cosenza – coordinati da Adrian Velazquez-Campoy,
cerchiamo di definire il valore che questa dimostrazione può realmente avere
per la ricerca di farmaci efficaci contro il coronavirus pandemico, sulla base
delle nostre conoscenze e con l’aiuto delle evidenze emerse da studi recenti,
come quello di Maria Russo, Gian Luigi Russo e colleghi del CNR di Avellino.
La quercetina è un flavonoide che appartiene al gruppo dei flavonoli, chimicamente essendo un tetra-ossi-flavonolo con formula C15H10O7,
e costituisce la componente agliconica di vari glicosidi, come la quercitrina e
la rutina. In condizioni fisiologiche, nel nostro organismo e negli animali disintossica
la cellula dal superossido, riduce la produzione di NO durante l’infiammazione
e ripristina i tocoferoli (vitamina E) dopo la loro trasformazione in radicali
liberi. Agisce come un inibitore naturale di vari enzimi intracellulari e per
tali meccanismi molecolari è studiato in oncologia sperimentale quale
potenziale farmaco inibitore di processi di cancerogenesi.
Lo studio della quercetina come candidato farmaco anti-coronavirus emerge
come parte di un’intensa attività di ricerca condotta in questi mesi a seguito
dell’osservazione, compiuta in vari laboratori, che piccole molecole
appartenenti alla famiglia dei polifenoli possono interferire a diversi livelli
con l’entrata del coronavirus nelle cellule dell’ospite e con il suo ciclo di replicazione.
(Abian O. et al., Structural stability of SARS-CoV-2 3CLpro and identification of quercetin
as an inhibitor by experimental screening. International Journal of Biological
Macromolecules 164, 1693-1703, 1 December
2020 - Epub ahead of print doi: 10.1016/j.ijbiomac.2020.07.235,
2020).
La provenienza degli autori è la
seguente: Istituto Aragonese di Scienza della Salute (IACS), Saragozza (Spagna);
Istituto di Investigazione Sanitaria di Aragona (IIS), Saragozza (Spagna);
Centro di Investigazione Biomedica CIBERehd, Madrid
(Spagna); Istituto di Biocomputazione e Fisica dei
Sistemi Complessi (BIFI), Università di Saragozza (Spagna); Dipartimento di Biochimica
e Biologia Molecolare e Cellulare, Università di Saragozza (Spagna);
CNR-NANOTEC, Lycyl-UOS Cosenza e CEMIF.Cal,
Dipartimento di Fisica, Università della Calabria, Rende (Italia).
Non è azzardato dire che il
ventunesimo secolo in termini di salute pubblica è stato caratterizzato dalle infezioni
da coronavirus che hanno avuto inizio nel 2002 con l’epidemia di SARS-CoV (o
SARS-CoV-1), circoscritta ai focolai iniziali ma che portò a morte il
presidente italiano di Medici senza Frontiere Carlo Urbani, sono
proseguite nel 2012 con la diffusione di MERS-CoV limitata a territori
mediorientali e, infine, hanno interessato tutto il mondo con la pandemia in
atto causata dal β-coronavirus SARS-CoV-2 emerso nel 2019. Se è vero che
negli USA la sperimentazione per il primo vaccino sembra volgere al termine, è molto
probabile che, prima di poter disporre di vaccini in grado di conferire una
copertura efficace contro tutti i ceppi di SARS-CoV-2 attualmente in
circolazione e prima che si ottenga una produzione farmaceutica adeguata, si
dovrà attendere molti mesi e, pertanto, si comprende come la ricerca di altre
possibili soluzioni terapeutiche sia di grande attualità.
Lo studio dell’evoluzione
genetica e della biochimica del ciclo vitale del nuovo coronavirus ha
evidenziato la possibilità di interferire con elementi molecolari di importanza
cruciale per il microrganismo, a scopo preventivo o terapeutico. Accanto ai
numerosi protocolli sperimentali attualmente in uso, che adottano
antinfiammatori classici, molecole già impiegate in altre indicazioni (come il
tocilizumab) e antivirali di efficacia minima contro SARS-CoV-2, si possono adoperare
molecole naturali appartenenti alla famiglia dei polifenoli, che si sono
rivelati in grado di interferire con l’infezione e con vari stadi dei processi
legati al ciclo vitale del virus.
Un problema non
trascurabile per i flavonoidi è costituito dalla loro farmacocinetica e, in
particolare, dalla loro biodisponibilità per somministrazione orale. Lo studio
di questo comportamento nell’organismo umano è tutt’altro che facile, ma
importante ai fini di un’efficacia che richiede concentrazioni adeguate nelle
sedi dell’azione farmacodinamica. Durante un nostro studio per “Cibo e Cervello”
trovammo pochissimi lavori sperimentali sulla farmacocinetica dei flavonoidi, e
il principale di questi dimostrava che le reali concentrazioni raggiunte nell’organismo
dalle dosi somministrate ordinariamente negli esperimenti erano troppo basse
per espletare gli effetti cerebrali loro attribuiti.
Russo e colleghi hanno
fatto il punto delle conoscenze sul potenziale ruolo dei flavonoidi contro l’infezione
da SARS-CoV-2[1]. Sono esaminate le capacità di polifenoli flavonoidi conosciuti come la
quercetina – oggetto dello studio qui recensito – la baicalina,
la luteolina, l’esperetina, la gallocatechina gallate
e l’epigallocatechina gallate, e di molecole della
stessa famiglia ma meno note e studiate, come la scutellareina,
l’amentoflavone, papiriflavonolo
A, tutti metaboliti secondari presenti nei tessuti vegetali con proprietà
antinfiammatorie e antimicrobiche. È stata analizzata, in particolare, la
capacità di tali molecole di inibire le proteine chiave nel ciclo infettivo del
coronavirus, come PLpro, 3CLpro,
NTPasi/elicasi. Russo e
colleghi concludono che, a motivo delle loro attività pleiotropiche e della
mancanza di tossicità sistemica, i flavonoidi e i loro derivati sono candidati
ottimali all’impiego contro SARS-CoV-2.
La quercetina è tra i
flavonoidi più comuni e diffusi e, se la concentrazione rispetto al peso è
massima nel cappero, quantità significative si rilevano nel Gingko
biloba, nella camomilla, nel biancospino, nell’ippocastano, nell’iperico,
nella calendula, nel vino rosso e nell’uva da cui origina, oltre che nei vegetali
che ho elencato all’inizio. La quercetina, che si presenta macroscopicamente
come una sostanza solida di colore giallo, è quasi insolubile in acqua ed è
molto resistente alla temperatura, decomponendosi solo a 305° C.
La quercetina è studiata da
molto tempo, in rapporto ai processi di proliferazione cellulare tumorali, ma
anche per l’interferenza nei processi infiammatori e degenerativi.
Ricordiamo gli enzimi
cellulari inibiti dalla quercetina maggiormente studiati: 1) ODC, l’ornitina decarbossilasi importante per la genesi delle poliammine
implicate nella proliferazione cellulare; 2) le chinasi
dei fosfoinositidi PI3K e PI4P-5K attive nelle
risposte proliferative innescate dalle vie mitogeniche
della traduzione del segnale; 3) la fosfolipasi A2 che degrada i lipidi di membrana
generando acido arachidonico, composto chiave nella biosintesi delle
prostaglandine; 4) la 5-lipossigenasi che genera i leurotrieni,
mediatori infiammatori dell’asma; 5) alcune PKC (chinasi
calcio/fosfolipide-dipendenti); 6) alcune TK (tirosin-chinasi)
incluso il fattore di crescita epidermico EGFR; 7) la 5a-reduttasi tipo I che
converte il testosterone in DHT; 8) l’aromatasi che
catalizza la conversione degli androgeni in estrogeni.
Il genoma di SARS-CoV-2 è
identico per l’82% a quello del virus SARS-CoV (o SARS-CoV-1) che fu isolato
nel 2002; la differenza genomica è riflessa nel tasso più elevato di
infettività e mortalità del nuovo coronavirus. Fra tutte le proteine da studiare
come bersaglio di una potenziale azione terapeutica, la proteasi principale Mpro (main protease) o 3CLpro (3C-like protease)
è quella che presenta le migliori caratteristiche per questo scopo: con un gene
altamente conservato, che infatti presenta un’identità di sequenza del 96% tra
SARS-CoV-2 e SARS-CoV, 3CLpro sembra essere il miglior target per lo
sviluppo di agenti efficaci contro SARS-CoV-2 e altre future varianti patogene
di coronavirus. Insieme con PLpro, 3CLpro è
responsabile dell’elaborazione delle poli-proteine virali sintetizzate da RNA
virale dopo l’infezione, e rende le singole proteine virali attive e
funzionali.
3CLpro riveste un ruolo di
assoluta importanza nel ciclo di replicazione virale, trasformando le grandi
poli-proteine virali e conferendo loro efficacia funzionale. Abian e colleghi riportano una caratterizzazione biofisica
della stabilità strutturale e dell’attività catalitica di 3CLpro
proveniente da SARS-CoV-2, in base alle quali hanno definito un protocollo
sperimentale per una procedura di screening molecolare in vitro.
Sottoponendo a vaglio con tale
procedura un piccolo repertorio chimico costituito da 150 composti, il flavonoide
quercetina è stato identificato come un inibitore ragionevolmente potente di SARS-CoV-2
3CLpro (Ki ˜ 7 μM). I ricercatori hanno rilevato e dimostrato, usando
tecniche biofisiche, che la quercetina interagisce con 3CLpro e si lega al sito
attivo nelle simulazioni molecolari. La quercetina, con la sua ben nota
farmacocinetica e le proprietà ADMET può essere considerata come un buon
candidato per ulteriori ottimizzazioni e sviluppi al fine di ottenere una strategia
terapeutica per la COVID-19.
L’autrice
della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la
correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di studi di argomento connesso che appaiono nella sezione
“NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Ludovica R.
Poggi
BM&L-03 ottobre 2020
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[1] Russo M., et al., Roles of flavonoids against coronavirus
infection. Chemico-Biological Interaction
328, 109211, Sept. 2020.